Форма выпуска
- Таблетки для приема внутрь, 250 мг и 500 мг.
- Раствор для инфузий, 5 мг/мл.
- Вагинальные таблетки, 500 мг.
- Вагинальные суппозитории, 500 мг.
- Гель вагинальный, 1%. Для отдельных лекарственных форм возможны другие концентрации.
- Гель для наружного применения, 1%. Для отдельных лекарственных форм возможны другие концентрации.
- Крем для наружного применения, 0,75%.
Фармакодинамика
Метронидазол — производное 5-нитроимидазола. При системном и интравагинальном применении оказывает противопротозойное и антибактериальное действие в отношении анаэробной флоры. После проникновения в клетку чувствительного микроорганизма 5-нитрогруппа метронидазола восстанавливается внутриклеточными редокс-системами анаэробов и простейших с образованием реакционноспособных промежуточных метаболитов. Эти соединения взаимодействуют с ДНК, вызывают разрывы ее цепей, нарушают ее структуру и подавляют синтез нуклеиновых кислот, что приводит к гибели микроорганизма. Для антианаэробного эффекта системных форм метронидазола характерна концентрационно-зависимая активность.
К чувствительным простейшим относятся Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli. К чувствительным бактериям относятся Gardnerella vaginalis и большинство облигатных анаэробов, включая Bacteroides spp., в том числе группу Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., а также Peptoniphilus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp. и Veillonella spp. Интравагинальные формы метронидазола — вагинальные таблетки, вагинальные суппозитории и вагинальный гель — реализуют тот же базовый механизм действия. Для вагинального геля in vitro подтверждена активность в отношении Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp. и Peptostreptococcus spp. В комбинации с амоксициллином метронидазол проявляет активность в отношении Helicobacter pylori.
Аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, как правило, нечувствительны к метронидазолу. При смешанной аэробно-анаэробной инфекции его применяют совместно с антибактериальными средствами, активными в отношении аэробной флоры. Устойчивость к метронидазолу связана со снижением накопления препарата в микробной клетке, усилением его эффлюкса, изменением активности нитроредуктаз и других внутриклеточных редокс-систем, необходимых для восстановления 5-нитрогруппы. У резистентных штаммов Bacteroides описаны механизмы, препятствующие образованию бактерицидных нитрозо-радикалов. Для метронидазола характерна перекрестная устойчивость с другими производными нитроимидазола.
Для наружных форм метронидазола — геля для наружного применения и крема для наружного применения — механизм действия при розацеа точно не установлен. Предполагаются антибактериальный и противовоспалительный механизмы клинического эффекта.
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме внутрь метронидазол быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 90–100%. После однократного приема 250 мг и 500 мг максимальная концентрация в плазме обычно достигает около 5–6 мкг/мл и 10–12 мкг/мл соответственно через 1–2 часа. Прием пищи может замедлять скорость абсорбции, но не уменьшает ее полноту. В терапевтическом диапазоне плазменные концентрации приблизительно пропорциональны дозе. При повторном применении возможно умеренное накопление.
После внутривенного введения 500 мг максимальная концентрация достигается к окончанию инфузии. При 20-минутной инфузии она составляет около 14–18 мкг/мл. При введении каждые 8 или 12 часов равновесные концентрации в плазме составляют приблизительно 17 и 13 мкг/мл соответственно.
При интравагинальном применении фармакокинетика зависит от лекарственной формы. После однократного введения 5 г вагинального геля максимальная концентрация метронидазола в сыворотке составляет примерно 0,24–0,28 мкг/мл и достигается через 6–12 часов. Системная экспозиция при этом составляет около 4–5% от таковой после однократного приема метронидазола внутрь в дозе 500 мг. После интравагинального применения вагинальных суппозиториев метронидазол подвергается системной абсорбции. Биодоступность составляет около 50–56%, время достижения максимальной концентрации — 6–12 часов. Для вагинальных таблеток 500 мг значения Cmax обычно составляют около 1–2 мкг/мл, Tmax — 8–24 часа.
При наружном применении геля и крема системная абсорбция низкая. После нанесения 1 г крема на кожу лица средняя максимальная концентрация метронидазола в сыворотке составляет около 32,9 нг/мл. После нанесения геля — обычно около 32–40,6 нг/мл, при индивидуальных значениях от 25 до 66 нг/мл. Для наружных форм Tmax обычно находится в пределах 6–24 часов. AUC после нанесения крема составляет около 912,7 нг·ч/мл, а после применения 1% геля 1 раз в сутки в течение 7 дней — около 595 нг·ч/мл. Для 1% геля это менее 1% системной экспозиции после однократного приема 250 мг внутрь, для крема — около 1,36%. Концентрация метронидазола в месте нанесения значительно превышает его концентрацию в плазме.
Распределение
Связывание с белками плазмы низкое, обычно менее 20%. Объем распределения у взрослых составляет примерно 0,55–1,1 л/кг. Метронидазол быстро и широко распределяется в тканях и жидкостях организма. Определяется в легких, почках, печени, коже, желчи, слюне, цереброспинальной жидкости, вагинальном секрете, семенной жидкости, амниотической жидкости, грудном молоке и полостях абсцессов. Проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. В цереброспинальной жидкости достигает концентраций, близких к плазменным.
Метаболизм
Метронидазол метаболизируется преимущественно в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основные метаболиты — гидроксиметаболит и кислотный метаболит. Гидроксиметаболит сохраняет противомикробную и противопротозойную активность.
Выведение
Основной путь выведения — почки. С мочой выводится 60–80% дозы, преимущественно в виде метаболитов, с калом — 6–15%. Период полувыведения метронидазола у взрослых при нормальной функции печени составляет в среднем около 8 часов, чаще 6–9 часов. Период полувыведения гидроксиметаболита несколько длиннее.
Особые группы пациентов
При снижении функции почек однократная фармакокинетика метронидазола существенно не меняется, однако у пациентов с терминальной почечной недостаточностью возможно накопление метаболитов. Во время гемодиализа удаляется 40–65% введенной дозы. При перитонеальном диализе удаление незначительно. При тяжелой печеночной недостаточности клиренс метронидазола снижается, а системная экспозиция увеличивается. У новорожденных элиминация замедлена. Период полувыведения обратно зависит от гестационного возраста.
Показания к применению
Таблетки для приема внутрь. Лечение и профилактика инфекций, вызванных чувствительными анаэробными микроорганизмами, включая интраабдоминальные инфекции, перитонит, абсцессы брюшной полости, гинекологические и послеродовые инфекции, тазовый абсцесс и тазовый целлюлит, септицемию и бактериемию, инфекции центральной нервной системы, в том числе менингит и абсцесс мозга, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции костей и суставов, эндокардит, послеоперационные раневые инфекции, инфекции кожи и мягких тканей. Профилактика послеоперационных анаэробных осложнений, особенно в абдоминальной, колоректальной и гинекологической хирургии. Урогенитальный трихомониаз у женщин и мужчин. Бактериальный вагиноз. Кишечный и внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени. Лямблиоз. Острый язвенный гингивит и острые одонтогенные инфекции. Анаэробно инфицированные трофические язвы голени и пролежни. Эрадикация Helicobacter pylori в составе комбинированной терапии.
Раствор для инфузий. Лечение тяжелых инфекций, вызванных чувствительными анаэробными микроорганизмами, когда пероральное применение невозможно или нецелесообразно, включая интраабдоминальные, гинекологические и тазовые инфекции, септицемию и бактериемию, инфекции центральной нервной системы, нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, эндокардит, послеоперационные раневые инфекции. Профилактика послеоперационных анаэробных осложнений, прежде всего в абдоминальной, колоректальной и гинекологической хирургии.
Вагинальный гель. Бактериальный вагиноз. Для отдельных лекарственных форм — урогенитальный трихомониаз.
Вагинальные таблетки. Местное лечение трихомонадного вагинита, бактериального вагиноза и неспецифического вагинита.
Вагинальные суппозитории. Местное лечение трихомонадного вагинита. Для ряда лекарственных форм — бактериального вагиноза и неспецифического вагинита, вызванного чувствительными к метронидазолу микроорганизмами.
Гель для наружного применения. Лечение розацеа, преимущественно папуло-пустулезных воспалительных проявлений. Некоторые лекарственные формы также применяют для дезодорации при распадающихся зловонных фунгирующих опухолях.
Крем для наружного применения. Лечение розацеа, в том числе воспалительных папул, пустул и эритемы. Для отдельных лекарственных форм крема в показаниях также указаны acne vulgaris, баланопостит и вульвовагинит.
Противопоказания
Метронидазол противопоказан при гиперчувствительности к метронидазолу, другим производным нитроимидазола и, для отдельных форм, к имидазолам, а также к вспомогательным веществам соответствующей лекарственной формы.
Препарат также противопоказан при заболеваниях крови, лейкопении, в том числе в анамнезе, органических поражениях центральной нервной системы, в том числе эпилепсии, нарушениях координации движений, печеночной недостаточности при назначении высоких доз, беременности в I триместре для системных и интравагинальных форм, в период грудного вскармливания при применении системных и интравагинальных форм, одновременном применении с дисульфирамом или применении метронидазола в течение 2 недель после его отмены, синдроме Коккейна при применении системных форм. Возрастные ограничения зависят от формы. Для отдельных лекарственных форм таблетки противопоказаны детям до 10 лет, вагинальные суппозитории и некоторые наружные гели — до 18 лет.
С осторожностью
Метронидазол применяют с осторожностью при беременности во II–III триместрах, при заболеваниях печени, включая тяжелую печеночную недостаточность и печеночную энцефалопатию, при почечной недостаточности, особенно терминальной, а также у пациентов на гемодиализе, при острых и хронических заболеваниях периферической и центральной нервной системы, судорогах в анамнезе, периферической нейропатии, атаксии, при порфирии, при наличии или указаниях в анамнезе на дискразии крови.
Для раствора для инфузий требуется дополнительная осторожность у пациентов, склонных к задержке натрия и отекам, в том числе получающих кортикостероиды. Для наружных форм — при контакте со слизистыми и областью глаз, при местном раздражении, контактном дерматите, у пациентов с заболеваниями крови в анамнезе, а также при воздействии ультрафиолетового излучения и сильного солнечного света. Неоправданно длительного применения следует избегать. При беременности и в период грудного вскармливания наружные формы применяют только после оценки соотношения пользы и риска. При длительных, повторных или высокодозных курсах, а также при сочетании системной и интравагинальной терапии необходим контроль картины периферической крови и неврологического статуса.
Применение и дозировка
Общие положения для системных форм
Таблетки принимают внутрь во время или после еды, не разжевывая, запивая водой. При тяжелых анаэробных инфекциях лечение обычно начинают с внутривенного введения с последующим переходом на прием внутрь. Для большинства инфекций курс составляет 7–10 дней. При более тяжелом течении лечение может быть более длительным. Максимальная суточная доза метронидазола для взрослых при системном применении — 4 г. При лечении дольше 10 дней требуется клинический и лабораторный контроль.
Таблетки для приема внутрь
Профилактика анаэробной инфекции перед операцией. Взрослым назначают по 400 мг каждые 8 часов в течение 24 часов, непосредственно предшествующих операции. Допустим также режим 1 г однократно за 24 часа до операции, затем по 400 мг каждые 8 часов в течение следующих 24 часов до вмешательства. После операции при необходимости переходят на внутривенное или ректальное введение до момента, когда пациент сможет принимать препарат внутрь. Детям до 12 лет назначают 20–30 мг/кг однократно за 1–2 часа до операции. Новорожденным с гестационным возрастом менее 40 недель — 10 мг/кг однократно до операции.
Лечение анаэробных инфекций. Взрослым назначают 800 мг однократно, затем по 400 мг каждые 8 часов. Детям старше 8 недель и до 12 лет обычно назначают 20–30 мг/кг/сут однократно или в разделенных дозах по 7,5 мг/кг каждые 8 часов. При тяжелом течении суточную дозу можно увеличить до 40 мг/кг. Детям младше 8 недель — 15 мг/кг/сут однократно или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов. Обычно курс составляет 7 дней.
Урогенитальный трихомониаз. У взрослых допустимы следующие схемы: 2 г однократно, 200 мг 3 раза в сутки 7 дней, 400 мг 2 раза в сутки 5–7 дней. В ряде инструкций также используется схема 250 мг 2 раза в сутки 10 дней. Детям назначают 40 мг/кг однократно либо 15–30 мг/кг/сут в 2–3 приема в течение 7 дней. Разовая доза не должна превышать 2 г. У женщин пероральную терапию часто сочетают с интравагинальными формами. Половые партнеры должны проходить лечение одновременно.
Бактериальный вагиноз. Взрослым и подросткам назначают по 400 мг 2 раза в сутки 5–7 дней или 2 г однократно.
Амебиаз. При всех формах амебиаза у взрослых применяют по 400–800 мг 3 раза в сутки 5–10 дней. При острой амебной дизентерии возможно назначение 750 мг 3 раза в сутки 5–10 дней. Детям дозу рассчитывают из расчета 35–50 мг/кг/сут в 3 приема 5–10 дней. Возможны возрастные режимы: 7–10 лет — 200–400 мг 3 раза в сутки, 3–7 лет — 100–200 мг 4 раза в сутки, 1–3 года — 100–200 мг 3 раза в сутки.
Лямблиоз. Взрослым назначают по 2 г 1 раз в сутки 3 дня, либо по 400 мг 3 раза в сутки 5 дней, либо по 500 мг 2 раза в сутки 7–10 дней. Детям дозу назначают из расчета 15–40 мг/кг/сут в 2–3 приема. Возможны возрастные схемы: 7–10 лет — 1 г 1 раз в сутки 3 дня, 3–7 лет — 600–800 мг 1 раз в сутки 3 дня, 1–3 года — 500 мг 1 раз в сутки 3 дня.
Острый язвенный гингивит. Взрослым и детям старше 10 лет назначают по 200 мг 3 раза в сутки 3 дня.
Острые одонтогенные инфекции. Взрослым и детям старше 10 лет назначают по 200 мг 3 раза в сутки 3–7 дней.
Анаэробно-инфицированные трофические язвы и пролежни. Взрослым и детям старше 10 лет назначают по 400 мг 3 раза в сутки 7 дней.
Эрадикация Helicobacter pylori. Метронидазол применяют только в составе комбинированной терапии. Доза, кратность приема и длительность лечения зависят от выбранной схемы эрадикации. В ряде схем для детей используется 20 мг/кг/сут, не более 500 мг 2 раза в сутки, в течение 7–14 дней.
Раствор для инфузий
Общие правила. Препарат вводят внутривенно медленно, капельно, непрерывно или прерывисто. У взрослых при анаэробных инфекциях применяют 1000–1500 мг/сут однократно либо по 500 мг каждые 8 часов. При тяжелых анаэробных инфекциях возможна нагрузочная доза 15 мг/кг в течение 1 часа, затем по 7,5 мг/кг каждые 6 часов. Первую поддерживающую дозу вводят через 6 часов от начала нагрузочной инфузии. Переход на прием внутрь проводят при первой возможности. Максимальная суточная доза — 4 г. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней.
Дети. Детям старше 8 недель и до 12 лет обычно назначают 20–30 мг/кг/сут однократно или в разделенных дозах по 7,5 мг/кг каждые 8 часов. При необходимости дозу повышают до 40 мг/кг/сут. Детям младше 8 недель — 15 мг/кг/сут однократно или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных и детей младше 4 месяцев с внутрибрюшными инфекциями применяют режим по постменструальному возрасту: при 23–<34 неделях — после нагрузочной дозы 15 мг/кг по 7,5 мг/кг каждые 12 часов, при 34–40 неделях — каждые 8 часов, при >40–48 неделях — каждые 6 часов.
Профилактика послеоперационной анаэробной инфекции. Взрослым вводят 1000–1500 мг за 30–60 минут до операции либо 500 мг непосредственно до, во время или сразу после операции, затем по 500 мг каждые 8 часов. Допустима также схема 15 мг/кг, завершенная примерно за 1 час до операции, затем по 7,5 мг/кг через 6 и 12 часов после первой дозы. Профилактика должна быть короткой. Обычно препарат применяют в течение суток. Максимально — 48 часов. Детям до 12 лет вводят 20–30 мг/кг однократно за 1–2 часа до операции. Новорожденным с гестационным возрастом менее 40 недель — 10 мг/кг однократно.
Интравагинальные формы
Вагинальные таблетки. Применяют интравагинально у взрослых. При трихомонадном вагините назначают по 1 вагинальной таблетке 1 раз в сутки в течение 7–10 дней в сочетании с приемом метронидазола внутрь. При неспецифическом вагините и бактериальном вагинозе — по 1 вагинальной таблетке 1 раз в сутки 7 дней, при необходимости в сочетании с приемом метронидазола внутрь. Перед введением таблетку освобождают от упаковки, смачивают кипяченой охлажденной водой и вводят глубоко во влагалище. Лечение обычно не должно продолжаться более 10 дней и повторяться чаще 2–3 раз в год.
Вагинальные суппозитории. Применяют интравагинально у взрослых. При трихомонадном вагините назначают по 1 суппозиторию на ночь в течение 7–10 дней в сочетании с приемом метронидазола внутрь. При неспецифическом вагините и бактериальном вагинозе — по 1 суппозиторию на ночь в течение 7–10 дней, при необходимости в сочетании с приемом таблеток. Лечение не должно продолжаться более 10 дней и повторяться чаще 2–3 раз в год.
Вагинальный гель. Режим зависит от концентрации. Для геля 0,75% рекомендуемая доза — 1 полный аппликатор, примерно 5 г геля, 1 или 2 раза в сутки в течение 5 дней. При режиме 1 раз в сутки препарат вводят на ночь. Для геля 1% применяют по 5 г, то есть 1 полный аппликатор, 2 раза в сутки утром и вечером 5 дней. Для геля 1,3% используют 1 предварительно заполненный аппликатор однократно на ночь. При применении вагинального геля по поводу трихомониаза показано одновременное лечение полового партнера.
Наружные формы
Гель для наружного применения. Наносят тонким слоем на предварительно очищенные пораженные участки кожи. Гель 0,75% обычно применяют 2 раза в сутки, утром и вечером. Гель 1% обычно наносят 1 раз в сутки. После нанесения допускается использование косметических средств. При розацеа лечение обычно продолжают несколько месяцев. Для дезодорации при распадающихся зловонных фунгирующих опухолях гель 0,75% наносят на тщательно очищенную поверхность 1–2 раза в сутки под неадгезивную повязку.
Крем для наружного применения. Крем 0,75% наносят тонким слоем на очищенные пораженные участки кожи 2 раза в сутки, утром и вечером. Средняя продолжительность лечения составляет 3–4 месяца. При отчетливом эффекте курс может быть продлен еще на 3–4 месяца. После нанесения можно использовать некомедогенные и не вяжущие косметические средства.
Коррекция дозы при нарушении функции печени и почек
При тяжелой печеночной недостаточности дозу системных форм уменьшают. При печеночной энцефалопатии суточную дозу уменьшают до одной трети от обычной и назначают 1 раз в сутки. При почечной недостаточности рутинное снижение дозы обычно не требуется, однако при гемодиализе метронидазол и его метаболиты активно удаляются, поэтому после сеанса может потребоваться дополнительная доза. Для отдельных лекарственных форм при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин и/или при сочетании с печеночной недостаточностью максимальная суточная доза ограничена 1 г.
При беременности и кормлении грудью
Метронидазол проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Системные и интравагинальные формы противопоказаны в I триместре беременности. Во II–III триместрах их применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Короткие высокодозные режимы во время беременности не рекомендуются.
Системные и интравагинальные формы противопоказаны в период грудного вскармливания. Если лечение необходимо, грудное вскармливание прекращают на весь период терапии. Возобновление грудного вскармливания возможно после окончания курса. Срок определяют с учетом лекарственной формы и режима лечения. Обычно он составляет не менее 24–48 часов, а после отдельных схем инфузионной терапии — 2–3 суток.
Наружные формы при беременности и в период грудного вскармливания применяют только по решению врача, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск. Системная абсорбция при нанесении на кожу значительно ниже, чем при приеме внутрь, однако полностью исключить системное воздействие нельзя. В период грудного вскармливания вопрос о продолжении терапии наружными формами или кормления решают индивидуально.
Побочные действия
Частота и спектр нежелательных реакций зависят от лекарственной формы, дозы, длительности лечения и пути введения. Для таблеток и раствора для инфузий преобладают системные реакции. Для интравагинальных форм наиболее характерны местные реакции со стороны влагалища и вульвы. Для геля и крема для наружного применения типичны местные кожные реакции.
При системном применении наиболее часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии, снижение аппетита, неприятный или металлический вкус во рту, головная боль, головокружение. При длительном лечении, повторных курсах и применении высоких доз возрастает риск неврологических осложнений.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, угнетение костномозгового кроветворения, апластическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилаксия, анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница, лекарственная лихорадка, гиперемия кожи, приливы, заложенность носа, сухость слизистых, преходящие боли в суставах.
Нарушения психики: психотические расстройства, в том числе спутанность сознания и галлюцинации, депрессия, раздражительность, повышенная возбудимость, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, слабость, обморок, вертиго, нарушение координации движений, атаксия, дизартрия, парестезии, гипестезия, периферическая сенсорная нейропатия, судороги, энцефалопатия, подострый мозжечковый синдром, асептический менингит. При длительной или интенсивной терапии возможна стойкая периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, нейропатия и неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах, нарушение слуха, потеря слуха, включая нейросенсорную тугоухость.
Нарушения со стороны сердца и сосудов, дыхательной системы: удлинение интервала QT, уплощение зубца T на ЭКГ, тахикардия, сердцебиение, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор, боль в эпигастрии или животе, кишечная колика, анорексия, снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, неприятный или металлический вкус во рту, искажение вкуса, глоссит, стоматит, мукозит полости рта, обложенный или волосатый язык, изменение окраски языка, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, холестатический или смешанный гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, желтуха. Описаны случаи печеночной недостаточности, потребовавшей трансплантации печени, при комбинированной антибактериальной терапии. У пациентов с синдромом Коккейна возможны тяжелая необратимая гепатотоксичность и острая печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд, гиперемия, приливы, пустулезная сыпь, буллезный дерматит, фиксированная лекарственная сыпь, гипергидроз, многоформная эритема. Тяжелые кожные нежелательные реакции — синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами. Возможны отек лица и ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечные спазмы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, окрашивание мочи в красновато-коричневый или темный цвет.
Прочие: кандидоз, диспареуния, снижение либидо, проктит, слабость, недомогание, лихорадка, озноб, боль в груди, воспаление слизистых, отеки. Для раствора для инфузий дополнительно возможны реакции в месте введения, включая боль, гиперемию, отечность, тромбофлебит. Сообщалось о реакции Яриша–Герксгеймера.
При интравагинальном применении возможны зуд, жжение, боль и раздражение во влагалище и вульве, вульвовагинальный дискомфорт, тазовый дискомфорт, чувство давления в тазовой области, густые белые слизистые выделения, бели, учащенное мочеиспускание. После отмены возможно развитие кандидоза влагалища. Для вагинальных таблеток и вагинальных суппозиториев описаны жжение и раздражение полового члена у полового партнера.
При интравагинальном применении возможны также системные реакции, характерные для метронидазола: тошнота, рвота, боль и спазмы в животе, диарея или запор, снижение аппетита, сухость во рту, изменение вкуса, металлический вкус, головная боль, головокружение, усталость, депрессия, темное окрашивание мочи, кожная сыпь, крапивница, изменения числа лейкоцитов. Для вагинального геля дополнительно регистрировались кандидоз, зуд, боль в животе, дисменорея, метроррагия, боль в молочных железах. Реже — отек половых губ, вагинит и другие вульвовагинальные нарушения.
При наружном применении нежелательные реакции обычно местные и слабо выраженные: сухость кожи, эритема, зуд, жжение, покалывание, болезненность кожи, раздражение кожи, ухудшение течения розацеа, контактный дерматит, шелушение кожи, отек лица. Реже возможны гипестезия, парестезия, дисгевзия, в том числе металлический вкус, тошнота. При нанесении слишком близко к глазам возможно слезотечение. Для наружного геля также описаны преходящая гиперемия, легкая сухость и жжение кожи, раздражение глаз, периферическая нейропатия.
Передозировка
Симптомы
При системном применении метронидазола сообщалось о приеме внутрь разовых доз до 12–15 г при случайной передозировке и суицидальных попытках. Основные проявления: тошнота, рвота, атаксия, легкая дезориентация. Дополнительно возможны диарея, анорексия, металлический привкус во рту, головная боль, головокружение, сонливость. Редко возможно преходящее повышение активности печеночных ферментов. При тяжелой передозировке или применении очень высоких доз возможны спутанность сознания, парестезии, судороги и периферическая нейропатия. При интенсивном или длительном применении высоких доз описаны эпилептиформные приступы, периферическая моторная нейропатия, дискразии крови и поражение печени.
При интравагинальном применении передозировка маловероятна, но при значительном превышении дозы или случайном приеме внутрь возможны системные эффекты метронидазола. Случаи передозировки вагинального геля у человека не описаны, однако препарат может всасываться в количестве, достаточном для развития системных реакций. Для вагинальных таблеток данные о передозировке ограничены. Для вагинальных суппозиториев при превышении рекомендуемых доз возможны тошнота, рвота, боль в животе, диарея, зуд, металлический привкус во рту, головокружение, атаксия, парестезии, судороги, лейкопения и темное окрашивание мочи. При наружном применении геля и крема передозировка маловероятна. Данных о случаях передозировки у человека не получено.
Лечение
Специфический антидот отсутствует. Метронидазол отменяют. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Метронидазол и его метаболиты в значительной степени удаляются при гемодиализе. При случайном приеме внутрь отдельных интравагинальных форм возможно промывание желудка.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимые взаимодействия в первую очередь характерны для системных форм метронидазола — таблеток и раствора для инфузий. Для интравагинальных форм они также сохраняют значение, поскольку метронидазол системно всасывается, хотя и в меньшей степени. Для геля и крема для наружного применения системные взаимодействия маловероятны из-за низкой абсорбции, но полностью не исключаются.
Алкоголь, этанол, пропиленгликоль. Метронидазол несовместим с алкоголем и препаратами, содержащими этанол или пропиленгликоль. Возможна дисульфирамоподобная реакция: спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, гиперемия лица, тахикардия, иногда головокружение и гипотензия. Во время лечения системными и интравагинальными формами и не менее 3 суток после его окончания нельзя употреблять алкоголь, препараты и продукты, содержащие этанол или пропиленгликоль. Для наружных форм такая реакция маловероятна, но полностью не исключается.
Дисульфирам. Одновременное применение с дисульфирамом, а также применение метронидазола в течение 2 недель после его отмены, не допускается. Описаны спутанность сознания, психотические реакции, угнетение сознания и другие выраженные неврологические нарушения.
Непрямые антикоагулянты. Метронидазол усиливает действие варфарина и других пероральных кумариновых антикоагулянтов, что сопровождается увеличением протромбинового времени и МНО и повышением риска кровотечения. Может потребоваться уменьшение дозы антикоагулянта. При совместном применении необходим более частый контроль МНО или протромбинового времени и наблюдение за признаками кровотечения. Для интравагинальных форм такое взаимодействие также следует учитывать. Для наружных геля и крема из-за низкой абсорбции оно менее вероятно, однако полностью не исключается.
Препараты лития. На фоне кратковременного курса метронидазола возможно повышение концентрации лития в сыворотке, развитие симптомов интоксикации и почечного повреждения. Перед началом терапии метронидазолом лечение литием по возможности уменьшают или временно прекращают. При необходимости совместного применения контролируют концентрацию лития, креатинин и электролиты. Это взаимодействие учитывают и для интравагинальных форм.
Бусульфан. Метронидазол повышает плазменные концентрации бусульфана и может приводить к тяжелой токсичности бусульфана. Комбинацию следует избегать. Если замена невозможна, необходим частый контроль концентрации бусульфана в плазме и коррекция его дозы.
Фторурацил. Метронидазол уменьшает клиренс 5-фторурацила и может усиливать его токсичность. При необходимости одновременного применения требуется клинический контроль.
Противоэпилептические препараты и ингибиторы микросомального метаболизма. Фенобарбитал, фенитоин и примидон ускоряют метаболизм метронидазола и могут снижать его концентрацию и эффективность. Метронидазол, в свою очередь, может уменьшать клиренс фенитоина и повышать его плазменную концентрацию. Возможно также повышение концентрации карбамазепина. Циметидин угнетает метаболизм метронидазола, повышает его сывороточную концентрацию и риск нежелательных реакций. Под влиянием барбитуратов эффект метронидазола может снижаться.
Иммуносупрессанты, субстраты CYP3A4, препараты, удлиняющие интервал QT. При одновременном применении с циклоспорином и такролимусом возможно повышение их концентрации в крови. Требуется контроль концентрации препарата и функции почек. Метронидазол может повышать концентрации субстратов CYP3A4, включая амиодарон, такролимус, циклоспорин, карбамазепин и хинидин. При сочетании с амиодароном и другими препаратами, удлиняющими интервал QT, описаны удлинение QT и желудочковая тахикардия типа пируэт. При необходимости совместного применения показан контроль ЭКГ. На фоне антиинфекционной терапии, изменяющей кишечную флору, возможно снижение пероральной экспозиции препаратов микофеноловой кислоты. При совместном применении требуется клиническое наблюдение.
Холестирамин, адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства. Холестирамин может задерживать или уменьшать абсорбцию метронидазола. Аналогичное снижение всасывания возможно при одновременном применении адсорбентов, вяжущих и обволакивающих средств. Это взаимодействие имеет значение прежде всего для пероральных форм.
Недеполяризующие миорелаксанты. Метронидазол может потенцировать действие векурония. Сочетание с недеполяризующими миорелаксантами не рекомендуется.
Другие антибактериальные средства. Метронидазол может применяться совместно с сульфаниламидами и другими антибактериальными средствами. Сульфаниламиды могут усиливать его противомикробное действие. Для некоторых пероральных форм описан фармакодинамический синергизм с аминогликозидами и эритромицином при подавлении патогенной кишечной флоры в предоперационном периоде при вмешательствах на толстой и прямой кишке.
Лекарственно-лабораторные взаимодействия. Метронидазол может искажать результаты биохимических исследований крови: АСТ, АЛТ, ЛДГ, триглицеридов, глюкозы, определяемой методом с гексокиназой. Возможны ложнонизкие значения, вплоть до нулевых. Метронидазол может иммобилизовать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона.
Для раствора для инфузий. Метронидазол для внутривенного введения не следует смешивать с другими лекарственными средствами, если совместимость не подтверждена. Описана несовместимость, в частности, с азтреонамом, цефамандолом нафатом, цефокситином и бензилпенициллином. Не следует использовать оборудование, содержащее алюминий, поскольку возможно образование осадка.
Особые указания
Обоснованность применения и длительность курса. Метронидазол назначают только по зарегистрированным показаниям и при наличии доказанной или обоснованно предполагаемой чувствительности возбудителя. Неоправданного назначения, повторных курсов и чрезмерно длительного применения избегают. В эксперименте на животных отмечено увеличение частоты отдельных опухолей. Достоверных данных о канцерогенном эффекте у человека нет, однако необходимость длительного лечения оценивают особенно строго. Для большинства схем системных и интравагинальных форм курс метронидазола и других нитроимидазолов не должен превышать 10 дней. Продление лечения и повторные курсы допустимы только в исключительных случаях, под клиническим и лабораторным контролем.
Неврологические и психические реакции. При системном применении, а также при интравагинальном применении вследствие системной абсорбции возможны энцефалопатия, подострый мозжечковый синдром, асептический менингит, судороги, миоклонус, зрительная и периферическая нейропатия. Появление парестезий, онемения конечностей, атаксии, дизартрии, выраженного головокружения, зрительных нарушений, судорог или любого другого ухудшения неврологического статуса требует немедленной отмены препарата и пересмотра лечения. Метронидазол применяют с осторожностью при активных и хронических тяжелых заболеваниях центральной и периферической нервной системы, при эпилепсии. Сообщалось также о психотических расстройствах, галлюцинациях, депрессии и суицидальных мыслях. При появлении психических симптомов необходима немедленная врачебная оценка.
Контроль крови. При высоких дозах, длительной или повторной терапии, тяжелой инфекции, тяжелой печеночной недостаточности, а также при указаниях на дискразии крови в анамнезе необходим клинический анализ крови, включая контроль числа лейкоцитов. На фоне длительного лечения возможны лейкопения и угнетение костномозгового кроветворения. При лейкопении вопрос о продолжении терапии решают индивидуально, с учетом риска инфекционного процесса.
Печень. При выраженной печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии метронидазол может кумулироваться и усиливать неврологические проявления. Требуется особая осторожность, уменьшение дозы и наблюдение. У пациентов с синдромом Коккейна описаны случаи тяжелой необратимой гепатотоксичности и острой печеночной недостаточности с очень быстрым развитием после начала терапии. До начала лечения, в процессе и после его окончания необходим контроль функции печени. При значимом повышении печеночных ферментов или появлении симптомов поражения печени метронидазол отменяют.
Тяжелая диарея и реакции гиперчувствительности. Тяжелая стойкая диарея во время лечения или в последующие недели может быть проявлением псевдомембранозного колита. Состояние требует немедленной оценки и соответствующей терапии. Препараты, угнетающие перистальтику, не применяют. При появлении признаков анафилаксии или тяжелых кожных реакций — синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза, DRESS-синдрома, острого генерализованного экзантематозного пустулеза — препарат немедленно отменяют.
Кандидоз и суперинфекция. На фоне лечения метронидазолом возможно обострение уже существующего кандидоза или манифестация ранее нераспознанной грибковой инфекции. Это относится прежде всего к системным и интравагинальным формам. При появлении или усилении симптомов кандидоза требуется соответствующая терапия.
Трихомониаз и контроль излеченности. При трихомониазе лечение половых партнеров проводят одновременно. Во время лечения необходима половая абстиненция. У женщин терапию не прекращают во время менструации. После лечения трихомониаза проводят контрольные исследования в течение трех последовательных циклов до и после менструации. После элиминации Trichomonas vaginalis может сохраняться сопутствующая гонококковая инфекция.
Интравагинальные формы. Вагинальные таблетки, вагинальные суппозитории и вагинальный гель предназначены только для интравагинального применения. Попадания препарата в глаза следует избегать. При случайном контакте глаза промывают водой. Во время курса интравагинальной терапии половые контакты исключают. После введения однократной дозы вагинального геля не используют тампоны, спринцевания и другие вагинальные средства, если это предусмотрено инструкцией конкретной лекарственной формы. При лечении бактериального вагиноза вагинальным гелем необходимо исключить другие частые причины вульвовагинита, включая Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Candida albicans и вирус простого герпеса. Несмотря на более низкую системную экспозицию, системные реакции метронидазола при интравагинальном применении полностью не исключаются.
Наружные формы. Гель и крем для наружного применения наносят только на кожу. Следует избегать попадания на слизистые оболочки и в глаза. При контакте с конъюнктивой возможно слезотечение. При местном раздражении уменьшают частоту нанесения, временно прекращают лечение или отменяют препарат. Во время терапии избегают ультрафиолетового облучения, прямого солнечного света и солярия, поскольку под действием ультрафиолетового излучения метронидазол превращается в неактивный метаболит и его эффективность снижается. Неоправданного и длительного применения наружных форм избегают. У пациентов с нарушениями со стороны крови, в том числе в анамнезе, наружные формы применяют с осторожностью. Для отдельных гелей и кремов дополнительно актуальны реакции местного раздражения, контактный дерматит и отсроченные аллергические реакции, связанные со вспомогательными веществами, включая пропиленгликоль, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, парагидроксибензоаты и бронопол.
Раствор для инфузий. Внутривенное введение показано при невозможности приема внутрь. Переход на пероральные формы проводят как можно раньше. При смешанной инфекции раствор для инфузий можно сочетать с другими парентеральными антибактериальными препаратами, но не смешивают с ними в одном флаконе или инфузионной системе. Раствор содержит 310 мг натрия в 100 мл. Это важно для пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли, получающих глюкокортикостероиды или склонных к задержке натрия и отекам. Метронидазол может окрашивать мочу в темный цвет.
Контроль после лечения лямблиоза. При сохранении симптомов после терапии лямблиоза через 3–4 недели проводят контрольные исследования кала с интервалами в несколько дней. Кишечная непереносимость лактозы, возникшая на фоне инвазии, может сохраняться еще несколько недель или месяцев и имитировать симптомы лямблиоза.
Срок годности
2 года с даты производства. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
Проверено врачом-терапевтом Васильевой А.П., стаж более 20 лет.